Đồng Khánh sinh ngày 12 tháng 1 năm Giáp Tý, tức ngày 19 tháng 2 năm 1864 tại Huế. Tên húy của ông là Nguyễn Phúc Ưng Kỷ (阮福膺祺), khi lên ngôi đổi thành Nguyễn Phúc Biện (阮福昪). Ngoài ra ông còn có tên gọi là Chánh Mông do vào năm 1882, vua Tự Đức đã lệnh xây cho ông ngôi nhà học gọi là Chánh Mông đường (正蒙堂).

Ông là con trai cả của Kiên quốc công Nguyễn Phúc Hồng Cai (sau tôn phong làm Thuần Nghị Kiên Thái vương, hoàng tử thứ 26 của vua Thiệu Trị) với bà Chánh phi Bùi Thị Thanh, tên khai sinh là Nguyễn Phúc Ưng Thị. Vì bác của ông là vua Tự Đức mắc bệnh không thể có con[5] nên buộc lòng phải chọn ra các trẻ trong tông thất làm con nuôi để dự phòng sau này có người kế vị. Năm 1865, Ưng Thị mới có hai tuổi được vua Tự Đức nhận làm con nuôi và giao cho bà Nhất giai Thiện phi Nguyễn Thị Cẩm chăm sóc dạy bảo, đổi tên thành Ưng Đường (về sau khi lên ngôi dùng tên trong kim sách là Biện).[6] Ngày 11 tháng 1 năm 1883, vua Tự Đức phong cho ông làm Hoàng tử, Kiên Giang quận công.[7] Trong số các con của Kiên Thái vương sau này có tới ba người được làm vua, là Đồng Khánh, Kiến Phúc và Hàm Nghi, vì thế có câu rằng:

Một nhà sanh đặng ba vuaVua còn, vua mất, vua thua chạy dài.[8]

Tuy nhiên ông dường như không được Tự Đức đánh giá cao mà ngược lại, trong số ba người con nuôi, Tự Đức thương quý nhất là Ưng Đăng (Kiến Phúc), vị hoàng tử này cũng là em ruột của Ưng Thị. Trong tờ di chúc, nhà vua nhắc về ông như sau

Ưng Kỷ người yếu hay ốm, có tâm tật, học chưa thông mà kiêu ngạo, hay bới việc riêng của người cho lạm thẳng, đều không phải là tư chất thuần lương theo lời phải, sợ bọn ngươi khó lấy lời nói can được.[9]

Ngày 19 tháng 7 năm 1883 (16 tháng 6 âm lịch), vua Tự Đức băng hà ở tuổi 54.[10][11] Mặc dù có ý trao lại hoàng vị cho Ưng Đăng, tuy nhiên ở trong tình thế người Pháp đang đe dọa xâm lược, việc nước gặp nhiều khó khăn, nên phải chọn Ưng Chân làm người kế vị. Tuy nhiên Ưng Chân (vua Dục Đức) vừa lên ngôi được ba ngày thì đã bị các Phụ chính Nguyễn Văn Tường, Tôn Thất Thuyết phế truất và hại chết.[12] Liên tiếp hai vua Hiệp Hòa, Kiến Phúc được lập lên ngôi rồi cũng đều bị quyền thần bức hại[13] trong khi tình hình chiến sự ngày càng bất lợi. Sau Hòa ước Quý Mùi, ngày 25 tháng 8 năm 1883, Việt Nam chính thức bị đặt dưới sự bảo hộ của Pháp.[14][15]

Ngày 31 tháng 7 năm 1884, vua Kiến Phúc qua đời. Đáng lý khi đó phải tôn hoàng tử còn lại là Ưng Thị lên ngôi, nhưng Nguyễn Văn Tường và Tôn Thất Thuyết nhìn thấy không thuận mắt, vì thế lại lập người em cùng cha khác mẹ của ông tên là Ưng Lịch lên ngôi, tức là vua Hàm Nghi.[16] Cùng năm đó, Kiên Giang quận công được lệnh đi tế Thanh Minh, nhưng trở về chậm trễ mà bị giáng xuống tước Kiên Giang hầu.[6]